Антагонисты (ингибиторы) миостатина. Подавители мышечного роста

Способность миостатина ограничивать рост мышечной массы сразу привлекла к нему внимание как к потенциальной мишени для терапевтического воздействия при дегенеративных заболеваниях, травмах и других патологиях мышечной системы, и особенно для применения в спортивной медицине и спорте.

Практически сразу после открытия начались крупные исследования препаратов, способных подавить действие миостатина тем или иным способом.

Ингибитор миостатина MYO-029 (Stamulumab)

Фармацевтическая компания Wyeth Pharmaceuticals разработала уже к 2002 году препарат MYO-029 ( Stamulumab ) - рекомбинантные антитела, которые связываются с миостатином и тем самым блокируют его действие.

В начале 2005 года Wyeth Pharmaceuticals при дополнительном финансировании MDA начала фазу 1-2 клинических исследований безопасности и переносимости на 116 пациентах с мышечными дистрофиями Беккера, лице-плече-лопаточной и конечностно-поясной форм. Данные клинических испытаний были опубликованы только в январе 2008 года.

Препарат показал себя безопасным и хорошо переносимым в трех различных дозировках, о чем сообщено в отчете, опубликованном Kathryn Wagner с коллегами из Johns Hopkins University School of Medicine в Baltimore в журнале Annals of Neurology.

Исследователи отметили, что клиническое испытание MYO-029 ( Stamulumab ) , подтверждая гипотезу о безопасности системной доставки агентов, блокирующих миостатин, достаточно для будущих исследований, более того — поиск более подходящих, чем MYO-029 ( Stamulumab ), ингибиторов миостатина вполне обоснован.

Wyeth Executive Vice President и Chief Medical Officer Gary Stiles отметил, что компания «продолжит участие в поиске и разработке методов лечения мышечных заболеваний и исследования блокирования миостатина наряду с другими направлениями» несмотря на прекращение программы по MYO-029 ( Stamulumab ).

Однако в марте 2008 года, после окончания клинических испытаний компания объявила о приостановке развития проекта, так как не у кого из обследуемых не было статистически значимого улучшения силы или роста мышц у участвующих в исследовании пациентов.

Элементы рецепторов ACVR2B как антагонисты миостатина

ACVR2B

Большим потенциалом обладает разработка ACVR2B, которая представляет собой белковый раствор, молекулярные элементы которого имеют участок, схожий с активным центром рецептора и связываются со свободным миостатином, блокируя его способность активировать рецепторы.

Данный препарат был создан в 2005 году, под руководством все того же доктора Se-Jin Lee, Johns Hopkins University School of Medicine в Baltimore. Se-Jin Lee надеется, что ACVR2B может использоваться в ближайшем будущем и на людях, тогда как по состоянию на 2005 год он уже доказал высокую эффективность на лабораторных мышах.

Команда доктора Se-Jin Lee апробировала различные дозы ACVR2B на 49 мышах и зафиксировала мышечный прирост после четырех недель применения препарата. Максимальные показатели мышечного прироста были достигнуты при двух инъекциях в неделю, в дозировке 50 мг на килограмм массы тела. Мышечная масса этих мышей увеличилась на 61% по сравнению с исходной (Proceedings of the National Academy of Sciences, DOI: 10.1073/pnas.0505996102).

Подопытные мыши имели нормальное состояние, не было замечено никаких изменений морфологического и функционального характера в организме, за исключением увеличения мышечной массы. Но для подтверждения инертности по отношению к другим тканям организма, как говорят ученые, требуются дополнительные исследования.

Есть мнение, что данный препарат может вызывать гипертрофию миокарда и приводить к нарушениям сердечной деятельности.

Другой вопрос состоит в том, будет ли эффект ACVR2B носить длительный характер, или после кратковременного эффекта будет возникать полная обратимость, при этом возможно ухудшение состояния, так как будут исчерпаны запасы всех камбиальных клеток (клеток сателлитов, о которых шла речь в начале статьи), дающих рост новым мышечным волокнам в норме.

Пока нет данных о его действии на людях, и о безопасности говорить вообще рано. Также есть мнение, что эффект ACVR2B обусловлен не только взаимодействием с миостатином, но и другими посредниками мышечного роста. Это может давать как преимущество так и увеличивать риск побочных эффектов через неизвестные сейчас механизмы.

ACE-031

ACE-031 еще один яркий пример препаратов данного класса, представляет собой раствор экстрацеллюлярных частей рецепторов ActRIIB соединенных с Fc фрагментом иммуноглобулина G.

Путем блокирования инициации сигнала через ActRIIB, данный препарат увеличивает мышечную массу и силу. Доклинические испытания ACE-031 продемонстрировали высокую эффективность на экспериментальных моделях с животными, у которых имелись возрастная мышечная дистрофия, нейромышечные заболевания, мышечный дефицит, связанный с противораковой терапией и метаболические заболевания.

В настоящее время ACE-031 проходит первую фазу клинических испытаний.

Фоллистатин

Опыты на животных показывают, что однократное внутримышечное введение мышам адено-связанного вируса (AAV), кодирующего миостатин фоллистатин, приводит к длительному (более 2 лет) улучшению величины и силы мышц здоровых животных, а у дистрофичных мышей мышечная патология подвергается обратному развитию, даже в случае с немолодыми особями.

Введенный трансвирус персестирует в организме, и в процессе жизнедеятельности и постоянно производит фоллистатин в определенных количествах. Показано, что при инъекции AAV1-FS мышам в возрасте 210 дней мышечная сила возрастала через 60 дней после введения препарата, и это увеличение сохранялось в течение 560 дней.

Недостатком использования фоллистатина в качестве ингибитора миостатина является неспецифичность его эффекта, т.к. он также блокирует и действие активинов, которые регулируют рост и дифференциацию почти всех типов клеток, включая клетки половых желез, питуитарной железы и скелетных мышц.

Поэтому был разработан ингибитор миостатина FS I-I, производный от фоллистатина и специфичный миостатину. Трансгенные мыши, экспрессирующие этот пептид, обладали увеличенной массой и силой мышц. Эти результаты указывают на терапевтический потенциал FS I-I при мышечных дистрофиях и саркопении ( Tsuchida K., 2008; 2008а).

Последние опыты, закончившиеся в 2009 году на макаках, продемонстрировали, что генетическое регулирование уровня фоллистатинов дает ощутимые результаты в мышечном росте и увеличении силовых показателей. Эти данные побудили ученых к клиническим испытаниям на людях, которые по расчетам начнутся летом 2010 года.

Модифицированные пропептиды миостатина

В качестве еще одного ингибитора разработаны модифицированные пропептиды миостатина, в частности мутированный пропептид миостатина D76A. Механизм действия препаратов весьма интересен.

Дело в том, что пока незрелый миостатин (пропептид миостатина) не подвергнется посттрансляционному процессингу под влиянием металлопротеиназы, он не будет оказывать свое действие. При применении мутированных пропептидов миостатина типа D76A происходит необратимое или частично-необратимое связывание с металлопротеиназой, после чего посттрансляционный процессинг промиостатина прекращается, а проще говоря, не образуется зрелый миостатин.

Пробы проводились только на животных, и данных о применении препаратов данной группы на людях пока нет.

Выводы для спортсменов

Таким образом, можно сказать, что пока нет возможности полноценного применения препаратов или добавок действующих, как антагонисты миостатина. И причин на это несколько:

1. Высокая стоимость.
2. Низкая доступность
3. Недостаточная доказательная база. Многие исследования дают диаметрально противоположные выводы, поэтому пока достоверных данных в этой области очень мало.
4. Побочные эффекты. Сейчас еще рано судить о безопасности выключения действия миостатина. Возможно, это может приводить к отсроченным осложнениям различного рода, к примеру, гипертрофия миокарда. Так же последние работы показали, что интенсивный мышечный рост приводит к увеличению частоты травм связочного аппарата, который остается на таком же уровне развития и рассчитан на относительно меньшие нагрузки.
5. Низкая селективность. Как уже было замечено, миостатин является частью очень обширной метаболической системы, где многие элементы имеют схожее строение и дублируют функцию других. Применяя препараты, ингибирующие действие миостатина, можно получить сбой в работе других элементов метаболической системы. Иными словами, учитывая довольно широкий диапазон компетенции данной метаболической системы, помимо мышечного роста существует вероятность многочисленных серьезных побочных эффектов со стороны всех систем органов и тканей.

Ингибиторы миостатина в спортивном питании

В то время, как в научном мире идут ярые споры и активно ведутся испытательные работы, мир спортивной индустрии уже вовсю производит абсолютно безопасные и супермощные ингибиторы миостатина. Приведу в качестве примера пару-тройку добавок спортивного питания, которые претендуют на звание ингибиторов миостатина.

Myo-Blast, по заявлению производителя, содержит самую высокую дозу наиболее мощного средства миостатин-нейтрализующего средства, известного как — Myozap CSP3.

Myozap — торговое название патентованной состава для нейтрализации миостатин-белка. Этот экстраординарный экстракт получен из экзотического морского растения (Cystoseira canariensis) и был сначала обнаружен в течение научных исследований, проводимых исследователями биохимии в Las Palmas Университет в Испании. Как только Вы начинаете нейтрализовать миостатин, начинается рост новых мышечных клеток.

С помощью этого спортивного питания, новые клетки мышцы увеличиваются в размере и образуют новые волокна мышечной ткани. Каждое новое волокно, фактически представляет потенциал для дополнительной новой мышцы, сверх тех, что Вы уже имеете. И эти многие новые мышечные волокна в конечном счете формируются в вашем теле, давая Вам возможность преодолеть генетический порог, заданный миостатином.

Myostat, Myo-T12 и пр. имеют похожее описание и то же самое действующее вещество к — Cystoseira canariensis.

Как относиться к этому ряду спортивного питания?

1. Исследования, проведенные Джорджеи Ниффисом, профессором из Института Национального Здоровья (США, штат Огайо), выявили, что все качества, приписываемые спортивному питанию на основе Cystoseira canariensis — не более, чем рекламный трюк, созданный производителями этих добавок. В процессе эксперимента выяснилось, что даже в количестве в 50 раз больше рекомендуемого эти добавки не оказали никакого существенного влияния на рост мышечной массы.
2. Все современные антагонисты миостатина белковой природы, поэтому они не принимаются внутрь, так как в этом случае активное вещество было бы неминуемо разрушено пищеварительными ферментами.
3. Индустрия спортивного питания не может опередить гораздо больше финансируемую фармацевтическую область. То есть, в магазинах спортивного питания не надейтесь найти эффективный ингибитор миостатина, пока он не появится в аптеках в доступной форме.